主要致病物质为荚膜、菌毛、内毒素和lgA蛋白酶等。其中荚膜是主要毒力因子，具有抗吞噬作用；菌毛具有黏附和定植于细胞的作用；内毒素为脂寡糖，致病作用尚不清楚；致病力强的流感嗜血杆菌产生lgA蛋白酶，能分解破坏slgA。
细菌经呼吸道入机体，在入侵局部繁殖并侵入血流，随血流到达其他器官导致疾病。所致疾病分为原发性与继发性感染两类。原发性（外源性）感染多为有荚膜的b型菌株所致，多见于5岁以下婴幼儿，尤以1周岁左右发病率最高。临床上表现为急性化脓性感染，如脑膜炎、鼻咽炎、咽喉会厌炎、关节炎、心包炎等。本菌引起的急性咽喉会厌炎是一种进行性咽喉和会厌的蜂窝组织炎，常因气道阻塞而有生命危险。继发性（内源性）感染常继发于流感、麻疹、百日咳、结核等病后，由寄生于呼吸道的无荚膜菌株感染所致。临床类型有慢性支气管炎、中耳炎、鼻窦炎等，多见于体质衰弱的成人或老年人。
流感嗜血杆菌为胞外寄生菌，感染后患者能产生抗荚膜多糖抗体，可增强吞噬细胞的吞噬作用，并能活化补体产生溶菌作用，抗外膜蛋白的抗体也有促进补体的调理作用。
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